Vælg et emne

Under hvert afsnit finder du først en introduktion. Du har mulighed for at se en animation, der tager dig med ind i forskernes forsøgsverden. Du følger nogle af de centrale forsøg, som har lagt grundstenene til den moderne genetik. Endelig kan du vælge en quiz, som lader dig prøve kræfter med en videnskabelig udfordring.

1

DNA er pakket i et kromosom

Var det DNA eller proteinerne, der gemte den genetiske kode? Først holdt man på proteinerne. Men det viste sig at være lige omvendt.

I slutningen af 1800-tallet viste den cytologiske forskning, at hver levende organisme har et karakteristisk sæt af kromosomer i kernen af hver celle. I samme periode viste biokemiske studier, at kernematerialet, som danner kromosomerne, består af dna og proteiner. I de første fire årtier af 1900-tallet mente mange videnskabsfolk, at det var proteinerne, der gemte den genetiske kode, og at dna skulle opfattes som en slags støttende platform.

Men så i 1940’erne og 1950’erne udførte Avery en række forsøg, som beviste, at dna er det genetiske molekyle. Og senere forsøg fra 1960’erne og 1970’erne viste, at hvert kromosom er en meget tæt pakning af ét sammenhængende dna-molekyle, der kan være flere centimeter langt. I højere organismer vikles dna-strengen først rundt om nogle særlige kuglelignende proteiner – såkaldte histoner – der sidder sammen i grupper på otte. Herefter ligner dna-kæden en perlekæde. Siden pakkes kæden yderligere sammen ved hjælp af nogle andre proteiner – non-histonproteiner.

Animation

Aaron Klug og Roger Kornbergs eksperimenter viste, hvordan histonerne og DNA-molekylerne vekselvirker med hinanden. Du møder også forskerne Dean Hewish og Leigh Burgoyne, som bl.a. viste, at histonerne beskytter DNA mod at blive nedbrudt af enzymet DNA-nuklease.

Quiz

Udregn, hvor effektivt DNA-molekylet bliver pakket – det vil sige, hvor kort det bliver, i forhold til den længde det ville have uden de effektive snoninger og viklinger.

2

Højerestående celler bygger på tidligere kromosomer

Kromosomer findes ikke kun i cellekernen. Der findes en anden type af kromosomer i cellens energi-producerende organer – mitokondrierne.

Animation

Mød først forskeren Ivan Wallin og siden Lynn Margulis, som begge arbejdede med mitokondrier. Du ser, hvordan mitrokondrierne har deres egne kromosomer, som de replikerer uafhængigt at den celle, de lever inde i. Og du ser, hvordan mitokondriernes kromosomer har bevaret mange af de bakterielignende træk.

Quiz

Prøv at opklare den familiemæssige baggrund for 9 personer, som blev dræbt under den Russiske revolution i 1918. Hører de alle til Romanov-familien eller ej. Du kan besvare spørgsmålet ved at sammenligne de afdøde personers mitokondrie-DNA med lignende DNA fra nulevende og kendte medlemmer af familien.

3

Noget DNA koder ikke for proteiner

DNA har overraskende nok en masse områder, der ikke koder for noget. Faktisk mener man, at det kun er omkring 1,5% af det menneskelige DNA, der koder for proteiner.

Det virker jo lidt uøkonomisk, og det krævede en række forsøg at komme frem til denne viden: Når man ekstraherer dna bliver proteinerne – inklusive histonerne – i de fleste tilfælde opløst. Det resulterer i lange “rensede” dna-molekyler, som indeholder den genetiske information. På den måde kan man se kromosomet som én lang kæde af dna. Generne er ordnet langs dna-strengen som specifikke områder, hvis sekvenser bærer den genetiske kode til at danne proteiner.

Generne i en bakterie er tæt pakket. Næsten al dna koder for proteiner. Men sådan er det ikke hos højerestående organismer. Det opdagede man i 1960’erne. I højerestående liv er der store områder af dna, som ikke koder for proteiner. Disse lange ikke-kodende sekvenser adskiller forholdsvis spredte “øer” af gener. I 1970’erne viste forskningen, at adskillige ikke-kodende sekvenser – introner – også findes inde i generne, hvor de afbryder de proteinkodende regioner – exoner.

Animation

Følg forskerne Roy Britten og David Kohne, som lavede forsøg med museceller. Ved opvarmning skilte de dobbeltstrenget DNA i enkeltstrengede molekyler. Herefter undersøgte de, hvor hurtigt strengene kunne finde sammen igen. Til deres overraskelse fandt store mængder muse-DNA-strenge hurtigere sammen end mindre mængder DNA-strenge fra E. coli. Forklaringen var, at musecellerne indeholdt mange sekvenser, der er gentaget igen og igen.

Quiz

Arbejd med DNA-sekvenser, der indeholder et forskelligt antal gentagelser. Du skal vurdere kompleksiteten og mængden af DNA-molekyler.

4

Generne kan slås til og fra

Generne arbejder ikke hele tiden.

Da forskerne opdagede den genetiske kode og genernes struktur i 1950’erne og 1960’erne, begyndte de at se gener som en samling opskrifter – én opskrift for hvert protein. Men generne producerer ikke deres proteiner hele tiden. Så organismen må kunne regulere, om generne er aktive. Franske forskere var de første til at kaste lys over denne gen-regulering via forsøg med bakterier.

Når der er laktose til stede, så slår bakterien E. coli en hel række af gener til for at omsætte sukkeret. Forskerne sporede de processer, som laktosen starter, og de fandt, at laktose fjerner en såkaldt repressor fra bakteriens dna. Når repressoren fjernes, slås generne til.

Det er et såkaldt regulator-gen, som producerer repressoren. Efter denne opdagelse begyndte man at se nyt på udvikling i højere organismer. Celler har ikke bare genetiske opskrifter på strukturelle proteiner indkodet i deres dna. De har også et genetisk reguleret program, som bestemmer, hvornår de forskellige opskrifter skal bruges og føres ud i livet.

Animation

Følg forskerne Jacques Monod og François Jacob, som viste, at bakterier kan “tænde” og “slukke” for gener. De undersøgte gener, som koder for de enzymer, bakterier bruger til at nedbryde laktose. Du hører, hvordan en inhibitor kan være med til at slukke et særligt ß-gal-gen, og hvordan en operator kan tænde det samme gen.

Quiz

Find bl.a. ud af, hvad der skal til for at inhibitoren rent fysisk kan spærre for mRNA-transkriptionen ved at binde sig til operatoren. Du kommer også til at undersøge, hvad der kan sætte inhibitoren ud af spil.

5

Gener kan bevæge sig mellem arter

Den genetiske kode er universel. Og hvor utroligt det end lyder, så kan man bruge bakterier til at lave forsøg, der også fortæller noget om funktioner hos mennesket.

Bl.a. kan polymerasen fra én organisme ganske nøjagtigt transkribere et gen fra en anden organisme.
For eksempel kan visse bakterier blive resistente over for antibiotika ved at udveksle små kromosom-stumper, som kaldes plasmider. I begyndelsen af 1970’erne brugte forskere i Californien denne type gen-overførsel til at flytte et “rekombinant” dna-molekyle mellem to arter. I begyndelsen af 1980’erne tog andre forskere teknikken til sig og splejsede et menneske-gen ind i colibakterien for at danne gensplejset human insulin og væksthormon.

Rekombinant dna-teknologi kaldes også gensplejsning. Disse teknikker har givet indsigt i, hvordan gener arbejder. I tilfælde, hvor det er upraktisk at teste genernes funktion i dyreforsøg, kan generne udtrykkes i bakterier eller i cellekulturer. Tilsvarende kan man ved hjælp af gensplejsning teste fænotyperne fra genetiske mutationer og effektiviteten af medicin eller andre stoffer.

Animation

Følg, hvordan forskerne Stanley Cohen og Herbert Boyer udviklede en metode til at splejse gener fra forskellige bakterier ind i ét og samme DNA-molekyle. På den måde kunne de give bakterien E. coli resistens overfor to typer antibiotika – nemlig tetracyklin og kanamycin.

Quiz

Prøv bl.a. at transformere nogle bakterier ved hjælp af plasmider. På den måde kan du overføre et særligt gen fra Goplen Aequorea victoria. Genet koder for et grønt fluorescerende protein (GFP). Men der er nogle faldgruber. Bl.a. kan plasmidet indsætte sig selv omvendt. Det kalder man også omvendt insertion eller revers insertion. Det vil du gerne undgå - men hvordan?

6

DNA reagerer på påvirkninger udefra

Vækst og udvikling kræver, at celler kommunikerer med hinanden og reagerer på signaler, som kommer fra andre dele af kroppen. Hormoner udskilles af forskellige kirtler, og herefter vandrer de rundt i kroppen for at stimulere væksten af særlige celletyper.

Celler, som er i stand til at blive stimuleret af et særligt hormon, har en også en særlig receptor. Når et hormon binder sig til receptoren, starter en serie af molekylære transformationer – en såkaldt signaloverførsel – som fører vækstsignalet videre ind i cellen.
Først fører receptoren signalet gennem cellemembranen til overfladen af membranens inderside. Her aktiverer hormonet nogle protein-budbringere. Disse budbringere starter en kaskade af kemiske reaktioner, som ofte inkluderer, at der tilføres fosfatgrupper. Det er dette signal, der passerer gennem cellens cytoplasma og ind i kernen. I den sidste del af signal-overførslen hæfter dna-bindende proteiner sig til regulatoriske sekvenser, og dna-replikationen eller transkriptionen startes.

Det er ikke kun forskellige proteiner, som binder sig til genernes dna, der kan tænde og slukke for gener. I nogle gener bindes der methylgrupper (CH3-gruppper) til bestemt cytosin-baser. Dette medfører ofte, at genets aktivitet nedsættes – der slukkes for genet. Og her er ikke bare tale om en forbigående effekt i den celle, genet befinder sig i. Genet forbliver i mange tilfælde slukket også efter celledeling, i de følgende cellegenerationer. Ændringerne i aktivitet er altså arvelige.
Sådanne arvelige ændringer i geners aktivitet, som er stabile også efter celledeling, og som ikke skyldes ændringer i selve genernes dna-sekvens, kaldes epigenetiske ændringer.

Man ved, at epigenetiske ændringer spiller en stor rolle under udviklingen af en organisme – fx når et menneske skal udvikle sig fra en befrugtet ægcelle. Her er der brug for at bestemte gener slukkes i bestemte celletyper, og det sker ved epigenetiske ændringer, bl.a. methylering.
Nogle forskere mener, at de epigenetiske ændringer er lige så vigtige for udviklingen af en organisme, som selve genernes dna-sekvenser er.

Nyere forskning tyder på at epigenetiske ændringer muligvis kan fremkaldes af fx den kost, vi spiser. Og at de kan nedarves fra én generation til den næste. Den mad du spiser i dag, kan altså måske slukke for bestemte gener – og disse gener vil stadig være slukkede i dine børnebørn.

Animation

Følg forskeren James Darnell, som undersøgte, hvordan signalstoffet interferon kan instruere en celle til at lave forsvars-proteiner, som kan forberede cellen på et virus-angreb.

Quiz

Arbejd bl.a. med, hvordan et signalstof får sendt sin besked hele vejen ind i cellekernen. Du skal også være med til at bestemme, hvordan man finder den transkriptions-aktivator, der starter transkriptionen inde i cellekernen.

7

Forskellige gener er aktive i forskellige celler

En levercelle har ikke de samme biokemiske opgaver som en nervecelle. Men hvordan finder den ud af, hvad den skal lave?

De fleste levende væsner er opbygget af forskellige celler, som er specialiseret til at udføre forskellige funktioner. Alligevel har alle celler i en organisme det samme sæt af genetiske instruktioner. Men hvordan kan det lade sig gøre, at forskellige celler har så forskellige strukturer og funktioner? Biokemiske processer er især bestemt af specifikke enzymer (proteiner). Derfor må forskellige sæt af gener kunne slås til og fra i de forskellige celletyper. På den måde kommer cellerne til at adskille sig fra hinanden.

Ideen om, at celler kan udtrykke forskellige gener, bliver understøttet af eksperimenter, hvor man identificerer den særlige mRNA i en bestemt celletype. For nylig har dna-microarray og genchips åbnet mulighed for hurtigt at screene alle genaktiviteterne i en organisme. Når man udsætter cellerne for bestemte ydre påvirkninger, kan man undersøge, hvilke gener der slås til.

Animation

Følg forskerne Igor Dawid og Thomas Sargent, som viste, hvordan forskellige gener slås til og fra i frøens tidlige udvikling. Du møder også forskeren Pat Brown, som undersøgte, hvordan gener udtrykkes i kræftceller og forskeren Stephen Fodor, som udviklede teknikken gen-chip-probe-analyser, hvor man kan opbygge en bestemt sekvens, som man ønsker at undersøge.

Quiz

Forestil dig, at du udfører et forsøg for at finde en effektiv behandling mod brystkræft. Du arbejder med to typer medicin, og du skal nu finde ud af, hvorfor den ene type medicin passer bedre til nogle kvinder end den anden.

8

Kroppens basale funktioner styres af særlige gener

Hovedet skal ikke sidde under armen og øjnene ikke i nakken. Udviklingen af en organisme – fra befrugtet æg, via foster, barn, ung og videre til voksen – kræver, at generne aktiveres på de rigtige steder til de rigtige tidspunkter.

Fra studier af adskillige bizarre mutationer hos bananfluen, Drosophila, har man fået stor indsigt i de molekylære processer, der ligger bag en organismes overordnede "udviklingsplan". Tidlige foster-gener koder for proteiner, som definerer kroppens områder i et flue-foster, og som sikrer at områderne er placeret, hvor de skal. Herefter påvirker “homeotiske” gener – udviklingskontrolgener – de enkelte områder for at få de forskellige kropsdele til at passe til de rigtige områder.

Sekvensanalyser viste, at homeotiske gener fra Drosophila og hvirveldyr har en region med 180 nukleotider til fælles. Den kaldes en “homeobox”. De homeotiske proteiner, som disse homeotiske gener koder for, har strukturer, som ligner områderne for regulatorproteiner, som binder til det, der hedder en dna-promotor eller en dna-enhancer. På denne måde udløser et homeotisk protein et koordineret udtryk, når proteinet binder sig til specifikke sekvenser af promotorer eller enhancere, som deles af et antal gener, der er involveret i udviklingen af kropsområder eller kropsdele.

Animation

Følg forskerne Christiane Nüsslein-Volhard og Eric Wieschaus, som brugte bananflue-mutanter til at finde de gener, som kontrollerer de tidlige foster-udviklingstrin hos bananfluen. Du møder også forskeren Ed Lewis, som undersøgte, hvordan fx vinger, ben eller antenner “ved”, hvor og hvornår de skal udvikle sig i en flue.

Quiz

Find ud af, hvad der sker med et bananfluefoster, hvis det ikke har korrekt fordeling af et særligt moderprotein, som hedder BICOID-protein. Du skal også vurdere forskellige typer af gener. Hvilken gen-type er fx genet for “øjenløs” eller genet for “behåring”?

9

Udvikling sikrer balancen mellem cellevækst og død

En normal udvikling kræver interessant nok, at nogle af de sunde celler bliver slået ihjel via en proces, der kaldes "apoptose" (programmeret celledød).

Det var studier af rundormen Caenorhabditis elegans, der førte til de første forestillinger om eksistensen af apoptose. I rundormen kan man spore udviklingen af hver af de 959 celler tilbage til det befrugtede æg. Analysen af ormen viste, at særlige celler er programmeret til at dø på bestemte tidspunkter under fosterudviklingen. Hvis denne proces forstyrres, dannes der en overflod af celler - altså kendetegnet på kræft.

Rent biologisk opstår vækst ved celledeling - mitose. Lige så snart noget væv eller et organ har nået den rette størrelse, nedsættes mitoseaktiviteten og cellerne går ind i en form for hvilefase. Denne celle-cyklus med vækst og hvile bliver kontrolleret af nogle "checkpoint"-molekyler, som først blev beskrevet i gær i 1980'erne og 1990'erne og senere i andre eukaryoter.

Animation

Følg forskeren Leland Hartwell, som brugte gærceller til at undersøge kontrol-mekanismer for cellevækst og celledeling. Du møder også forskerne Bob Horwitz og Mike Hengartner, som arbejdede med kontrolmekanismer for celle-død. Og endelig hører du om forskeren Scott Lowe, som brugte mus til at undersøge, hvordan kræftceller regulerer celledød.

Quiz

Vær bl.a. med til at afgøre, hvad der sker i mutanter af rundormen C. elegans, hvor der hverken bliver produceret CED-3-protein eller CED-9-protein, som normalt er med til at regulere programmeret celledød. Du skal også afgøre, hvornår der kan udvikles kræft hos mennesker, hvis processen med celledød stoppes.

10

En genom er et komplet sæt af gener

Men faktisk omfatter genomet al arvemateriale i en organisme – også det dna, der ikke koder for proteiner.

Hver organisme har et bestemt antal af kromosomer, som indeholder al dens genetiske information. I menneskets genom er den genetiske information fx kodet ind i 46 kromosomer, som findes i kernen i alle celler. Kromosomerne er organiseret i 23 par – et kromosom fra hvert par er nedarvet fra henholdsvis moren og faren. Et af kromosom-parrene – kønskromosomerne – bestemmer barnets køn. De andre 22 par kaldes autosomer.

Det humane genom er altså opbygget af nogle sæt af meget lange dna-molekyler, som hver svarer til et kromosom. Disse molekyler indeholder alle menneskets gener. Ingen ved endnu præcist, hvor mange gener mennesket har, men de nyeste estimater ligger på lige godt 20.000 gener. Målet med “Det humane genomprojekt” var at bestemme den fuldstændige rækkefølge af nukleotider i hvert af dna-molekylerne – samt placeringen og betydningen af alle generne. Kortlægningen af det humane genom har især været baseret på automatiske maskiner, som finder de enkelte sekvenser, samt computer-programmer som søger og identificerer generne. En foreløbig kortlægning og analyse af det humane genom blev offentliggjort i februar 2001. Siden da er der offentliggjort stadigt mere præcise kort over genomet.

Animation

Mød både den første leder af det humane genom projekt James Watson og Francis Collins, som var leder da projektet blev afsluttet. Du møder også Craig Venter, og du hører om kapløbet mellem de offentligt støttede forskere og de kommercielle forskere.

Quiz

Brug en metode til at finde et sygdomsgen ved hjælp af markører, som er linket til et gen. Men hvilke markører er mest anvendelige?

11

Mennesker og dyr er fælles om visse gener

Vores historie fra bakterie til menneske ligger i generne.

Alle levende organismer gemmer genetisk information ved hjælp af de samme molekyler: dna og RNA. Indskrevet i disse genetiske koder findes også stærke beviser for, at alle levende organismer har en fælles oprindelse. Udviklingen af højere former for liv kræver udvikling af nye gener til at kode for ændrede kropsfunktioner og nye “kostvaner”. Og selv komplicerede organismer bærer rundt på stofskifte-funktioner, som stammer helt tilbage fra noget af det tidlige og primitive liv på Jorden.

Generne bliver bevaret under evolutionen, men gener kan også blive udvekslet med – eller “stjålet” fra – andre organismer. Bakterier kan – ved hjælp af konjugation – udveksle plasmider, som bærer resistens over for antibiotika. Og virus kan indføre deres gener i en værtscelle. Nogle pattedyr-gener er også blevet adopteret af virus og så igen senere ført videre til andre pattedyr-værter. Uanset hvordan en organisme får et gen og fører det videre, så bevares de regioner, der er centrale for den korrekte funktion af det protein, som genet koder for. Nogle mutationer kan ophobes i ikke-essentielle områder af genet. Disse mutationer gemmer den overordnede evolutions-historie for dette gen.

Animation

Mød forskerne Harold Varmus og Michael Bishop, som studerede kræftfremkaldende retrovirus. Her fandt de ud af, at en virus havde stjålet et gen fra en høne.

Quiz

Forestil dig, at du er en forsker med interesse for den arvelige og recessive sygdom cystisk fibrose. Du har lokaliseret genet, som forårsager sygdommen, og du kan læse proteinets aminosyre-sekvens. Nu skal du finde ud af, hvilken opgave proteinet udfører.

12

DNA er blot starten på at forstå menneskets arvemasse

Selv om DNA hele tiden viderefører genetisk information, så spiller det alligevel en passiv rolle. Det er de proteiner, som DNA koder for, der rent faktisk udfører de myriader af cellereaktioner, som bestemmer "liv".

Og selv om det humane genomprojekt har forsynet os med et helt katalog over titusinder af gener, så står vi stadig tilbage med spørgsmålet: "Hvad laver alle disse proteiner, som generne koder for?"
Inden for de seneste år er et nyt forskningsområde opstået: systembiologi. I systembiologien arbejder man på at forstå, hvordan hele biologiske systemer fungerer – fx hvordan en hel celle, med alle dens gener, proteiner og andre molekyler, fungerer. Der er ikke en vedtaget definition af begrebet systembiologi, men et godt bud er at systembiologi er studiet af en organisme som et integreret og interagerende netværk af gener, proteiner og biokemiske reaktioner.

Meget af den genetiske forskning, der er foregået hidtil, har været forskning i hvordan hvert enkelt gen er opbygget og hvordan det protein, hvert enkelt gen koder for, fungerer. Efterhånden kender forskerne derfor meget til funktionen af tusindvis af gener og proteiner, og andre molekyler. Men de har ikke den store, overordnede forståelse endnu. For de ved endnu kun lidt om hvordan alle disse gener og proteiner virker sammen.
Det er her systembiologien kommer ind som et naturligt næste trin. Nu vil forskerne nemlig til at undersøge, hvordan alle enkeltdelene spiller sammen – i en celle, et organ eller endda i en hel organisme. Det er uhyre komplicerede samspil, der kræver bl.a. avancerede computermodeller, som kan behandle og inddrage tusindvis af data.

Videnskabsfolk har altid undersøgt mutationer for at finde ud af, hvordan proteiner virker. I dag kan man bevidst lave bestemte mutationer ved at indsætte en ændret eller en ikke-fungerende kopi af et gen i en organisme og derefter studere ændringer i adfærd eller udvikling. Mus formerer sig hurtigt, og deres arvemateriale ligner i meget høj grad menneskers arvemateriale. Langt de fleste gener, der findes i mus, findes også i mennesker, og omvendt. Og de enkelte gener har i mange tilfælde næsten identiske dna-sekvenser i mus og menneske. Derfor er mus blevet det foretrukne forsøgsdyr, når man laver funktionsstudier i stor målestok. Men bare ét enkelt transgent forsøg er adskillige gange mere vanskeligt end at kortlægge selve genet. Så det store arbejde med at forstå menneskets arvemasse ligger stadig forude, og det er langt hen ad vejen ubesvaret.

Animation

Følg forskeren Mario Capecchi, som udviklede en metode, der bruges til at analysere proteinernes funktion. I det humane genom projekt blev titusindvis af gener kortlagt, men man mangler stadig at finde ud af, hvad de præcist koder for.

Quiz

Prøv bl.a. at finde ud af, hvilken ud af forskellige vektorer, der kan bruges til at knock-oute et bestemt gen.