1

Introduktion: Hvad generne gemmer

Det første humane genom blev kortlagt i 2003, det havde taget 13 år og kostet over $3 mia. US-dollars at frembringe. I dag kan et genom kortlægges på få dage til en pris på under $1.000 US-dollars. Derfor kortlægges der i dag genomer som aldrig før. Teknikken ventes i de kommende år at forbedre hospitalernes diagnostik af patienter med tegn på arvelig sygdom, og forskerne er allerede i fuld gang med at udnytte de nye muligheder. Ved at kunne søge i hele patientens genom vil man have bedre chancer for at finde årsagen til arvelig sygdom hos flere patienter, men samtidig vil man uundgåeligt finde en række mutationer, hvis betydning for fremtidig sygdom er usikker. Hvornår bør lægerne informere patienterne om disse?

I den moderne lægevidenskabs historie er muligheden for at teste en persons gener for at se, om vedkommende risikerer at få en arvelig sygdom, noget forholdsvis nyt. Det var først med lokaliseringen af genet for nervesygdommen Huntingtons chorea i 1983, at man fik mulighed for at teste en person for, om vedkommende havde nogle bestemte sygdomsfremkaldende afvigelser på visse gener.

De første gentest kunne kun undersøge enkelte gener, og man brugte dem på nogle få sygdomme, som for eksempel Huntingtons chorea, hvor der er en ret enkel sammenhæng mellem afvigelser på et enkelt gen og senere udbrud af sygdommen. Siden har kortlægningen af menneskets genom vist, at langt de fleste sygdomme ikke skyldes mutationer i et enkelt gen. Man har fundet ud af, at generne spiller sammen og påvirker hinanden på indviklede måder. Det har også vist sig, at omgivelserne påvirker generne på måder, som man endnu ikke kender så meget til. Det er diskussionen om arv og miljø og om, hvor meget de hver især betyder, som får fornyet aktualitet.

Det har vist sig, at genetiske tests ikke er perfekte, idet de langtfra kan identificere en sygdomsfremkaldende mutation hos alle de familier, der har klare tegn på arvelig sygdom (se mere herom i teksten, Hvad er en genom-undersøgelse?). Med andre ord kan et negativt resultat ikke tages som udtryk for, at familien ikke har en sygdomsfremkaldende genvariant. Det er sandsynligt, at genvarianten findes, men ikke kan identificeres, fordi man kun kender nogle af de mulige sygdomsfremkaldende mutationer.

I disse familier må de enkelte familiemedlemmer gå til regelmæssige tjek og på anden måde leve med og indrette sig på risikoen for sygdom.
Med genom-undersøgelser – det vil sige kortlægningen af store dele af patientens arvemasse eller genom – kan man derimod lede efter mere ukendte genvarianter. Lægerne kan med andre ord tilbyde de sygdomsplagede familier at gøre et nyt forsøg på at identificere den sygdomsfremkaldende mutation, hvis de traditionelle metoder har givet et negativt svar.
Men en genom-undersøgelse byder også på nye udfordringer.

Tilfældighedsfund

Når lægerne søger bredt i patientens genom ved en genom-undersøgelse, vil de næsten uundgåeligt samtidig støde på mutationer af mulig betydning for andre sygdomme end den, patienten er til undersøgelse for – såkaldte tilfældighedsfund. Det er ikke mindst her, usikkerheden råder, når betydningen af sådanne fund for fremtidig sygdom skal tolkes. For fundene kan være usikre på flere måder:

Risikoen er lille

Man ved, at vi alle har en vis risiko for at udvikle forskellige sygdomme. For eksempel får i gennemsnit 10% af den mandlige befolkning prostatakræft, det vil altså sige, at alle mænd har en gennemsnitlig risiko på 10%. Man har nu opdaget, at for mænd, der har bestemte mutationer i det såkaldte BRCA-gen, er risikoen dobbelt så stor, altså 20%. Der er forsket en del i BRCA-genet, så denne viden er ret sikker, til gengæld er risikoen jo stadig ret lav; 20% risiko for at få prostatakræft på et tidspunkt i livet.
Det skal sammenholdes med, at undersøgelser tyder på, at 90-95% af alle mennesker er mindst dobbelt så stærkt disponeret som andre for at få en eller flere alvorlige sygdomme. Men selvom de er det, betyder det kun, at deres samlede risiko for den pågældende sygdom hen over livet er på 10%-20%.

Risikoen er usikker

Resultaterne fra genom-undersøgelser er langt fra altid entydige, netop fordi man ofte leder efter mutationer, der ikke er forsket så meget i. Fx ved man, at LDL-receptor genet medfører forhøjet kolesterol i blodet, og man har fundet genet i familier med forhøjet dødelighed (50% af mændene dør inden de bliver 60). Men fordi man ikke har forsket så meget i genet, har man ikke undersøgt, om andre, der ikke er syge, faktisk har den samme genmutation. Man ved ikke, om der faktisk skal en kombination af flere gener til, før man bliver syg. Man siger, at den viden, man har om sammenhængen mellem LDL-receptor genet og blodpropper, er dårligt valideret. I mange tilfælde vil mutationen kun spille en vis rolle for sygdomsudvikling, mens den undersøgtes levevis og ydre påvirkninger spiller en lige så stor eller måske større rolle. Man taler om, at nogle mutationers penetrans er lav. Konsekvensen er, at det på grundlag af informationen kan være meget usikkert, om den undersøgte rent faktisk er særligt disponeret for sygdom.

Den usikre information stiller patienten i et dilemma, for på den ene side kan det være, at informationen er vigtig og nyttig, og at han måske kan forebygge sygdom, han er arveligt disponeret for, hvis han kender til den. På den anden side – hvis informationen er meget usikker, er der risiko for, at man bliver unødigt bekymret eller fejlbehandlet.

Lægen står i et tilsvarende dilemma, for hvornår er information sikker nok til at hun bør informere patienten?

Som vi skal se i det følgende, er informationens sikkerhed dog ikke det eneste, der kan spille ind på ønsker om tilbagemelding.

Hvor mange risici vil du høre om?

De fund, der kan gøres ved en genom-undersøgelse, spænder fra rimeligt sikre risici for sygdomme i nogle få tilfælde, til temmelig usikre eller meget usikre risici i forhold til de fleste sygdomme. Dertil kommer, at det er meget forskelligt, hvor alvorlige de forskellige sygdomme er, og hvor gode muligheder der er for at behandle dem eller for at forebygge, at man nogensinde får dem.

 

Faktorer, der kan have betydning for ønske om tilbagemelding

Der findes flere andre faktorer, der kan spille ind på den undersøgtes ønske om tilbagemelding, som det fremgår af skemaet herunder:

Penetrans

Bliver med stor sandsynlighed syg på grund af gener (høj penetrans) 

Geners betydning for sygdom er moderat 

Geners betydning for sygdom er beskeden (lav penetrans) 
Handlemuligheder

Sygdom kan forebygges eller helbredes

Sygdom kan delvist forebygges eller behandles

I bedste fald kan symptomer lindres
Sygdommens konsekvenser

Sygdom er dødelig

Sygdom er invaliderende

Sygdom er til at leve med
Tidspunkt for udbrud

Sygdom bryder ud i barndommen

Sygdom bryder ud i voksenalderen

Sygdom bryder ud i alderdommen
Arvelighed

Der er 25-50% risiko for, at børnene arver sygdommen

Der er moderat risiko for, at børnene arver sygdommen

Der er lav risiko for, at børnene arver sygdommen
Pålidelighed

Diagnosen er med stor sandsynlighed korrekt

Diagnosen er sandsynligvis korrekt

Diagnosens korrekthed er usikker

Kun i få tilfælde vil det for de fleste være soleklart, at der er grund til at være på vagt. Det vil det, hvis der er tale om en mutation, som med meget stor sikkerhed vil føre til en alvorlig sygdom, som kan forebygges eller helbredes. Sådanne fund vil lægen være forpligtet til at fortælle patienten om, så relevant behandling kan igangsættes.

Men for de fleste fund vil der være forskellige bedømmelser af, om det vil have værdi at kende til dem. Hvad skal man for eksempel stille op med en viden om, at man har en forhøjet risiko for at få en sygdom som for eksempel hudkræft? Det er en sygdom, hvis udbrud også afhænger af ens livsstil, så ud fra en genomundersøgelse er det ikke muligt at sige noget sikkert om, hvorvidt man vil blive syg. Man kan dog godt gøre noget for at forebygge hudkræft, for eksempel undgå at blive solskoldet og i det hele taget leve sundt. Det bør man selvfølgelig gøre under alle omstændigheder, men måske vil man være ekstra motiveret for at gøre det, hvis man får at vide, at man har en forhøjet risiko for at få hudkræft?

Mennesker vil formentlig reagere forskelligt i forhold til, om de vil være interesserede i at få sådan en oplysning. Nogle vil måske synes det var bedst, hvis de ikke skulle belemres med oplysninger, som kun vil gøre dem unødigt bekymrede og give dem mindre overskud til at leve livet her og nu. Mennesker kan jo alligevel ikke kontrollere alt, så hvorfor skulle man bruge sit liv på at gå og bekymre sig om en sygdom, som måske alligevel aldrig bryder ud?

Andre vil måske netop ønske at få viden om selv ikke-sikre dispositioner, så de kan vælge på nogle områder at indrette deres liv efter dem. Måske vil de vælge at prioritere deres tid anderledes, hvis de får informationer om, at de kunne få et kortere liv på grund af en disposition for en sygdom. Måske vil de ikke satse så meget på at gøre karriere og andre langsigtede ting, sørge for at få gjort de ting, de drømmer om at gøre i deres liv, prøve at sikre deres familie økonomisk osv. Hvis man har det sådan, vil det være vigtigt at få oplysninger om selv usikre fund, så man selv kan vælge, om man ønsker at prioritere anderledes i sit liv.

Hvis du skulle genom-undersøges?

Hvad ville du lægge vægt på, hvis du skulle genom-undersøges, og kan man forestille sig yderligere forhold, der er af betydning? Fx hvor gammel den undersøgte er eller om de eksisterende forebyggelsesmuligheder er meget invasive (fx fjernelse af bryster) – i modsætning til sygdomme, hvor man uden store omkostninger kan forebygge (fx undgå solbadning)? Måske ville holdningen blandt den undersøgtes slægtninge, der også har arvet mutationen, være vigtig? Eller noget fjerde?

2

Teknikken: Hvad er en genom-undersøgelse?

Her skal vi se på, hvorfor genom-undersøgelser kan forbedre diagnostikken af arvelig sygdom, men også på, hvordan den nye teknik samtidig har gjort, at genetiske undersøgelser i stigende grad resulterer i store mængder usikker information.

Det gælder for genom-undersøgelser som for andre typer af sundhedstests, at usikkerhed øger sandsynligheden for falske resultater. Et falsk positivt resultat ("falsk alarm"=du tror fejlagtigt, at du med sikkerhed har en sygdomsfremkaldende mutation) kan føre til unødig bekymring, og til at der bliver truffet uhensigtsmæssige valg. Et falsk negativt resultat ("falsk tryghed"=du tror fejlagtigt, at du med sikkerhed ikke har en sygdomsfremkaldende mutation) kan gøre, at den undersøgte er mere uforsigtig end ellers. Derfor er det vigtigt, at resultaterne sjældent er falske eller let bliver fejlfortolket.

2.1

Udredning for arvelig sygdom

At en familie plages af flere tilfælde af en ellers sjælden sygdom, og at sygdommen rammer familiemedlemmerne i en tidligere alder end normalt, er tegn på, at sygdommen er arvelig.
Familier med tegn på alvorlig arvelig sygdom kan blive tilbudt en genetisk udredning ved en klinisk genetisk afdeling på et hospital. Ved udredningen bliver det undersøgt, om årsagen til sygdom i familien er genetisk, det vil sige, om årsagen til sygdommen er en sygdomsfremkaldende mutation.

Hvis en gentest kan identificere en sygdomsfremkaldende mutation hos en patient, kan vedkommendes raske slægtninge blive undersøgt. Med resultatet fra en genetisk test kan de af slægtningene, der viser sig ikke at have genet ("normalt" resultat), slippe for unødig bekymring; mens de, der har arvet genet ("abnormt" resultat), får vished om genets tilstedeværelse og fx kan overveje forebyggende foranstaltninger.

Generne BRCA1 og BRCA2 er blandt de gener, hvori mutationer oftest medfører arvelig sygdom. BRCA står for "breast cancer", fordi bestemte mutationer i BRCA1 og 2 generne voldsomt forøger kvinders risiko for at få brystkræft. Risikoen for at en kvinde med disse genvarianter på et tidspunkt i livet får brystkræft, stiger fra 12-13 % - som er gennemsnitsrisikoen for kvinder i befolkningen som helhed – og i nogle tilfælde helt op til 80 %. Risikoen stiger med andre ord med op til syv gange den gennemsnitlige risiko. Også risikoen for kræft i æggestokke og, hos mænd, risikoen for prostatakræft, forøges når bestemte mutationer optræder i BRCA-generne, men ikke helt så markant.

Nogle vil måske spørge, hvorfor genmutationer ikke medfører sygdom hos alle dem, der er bærere af sådanne mutationer? Svaret er, som nævnt, at sygdom sjældent alene bestemmes af, hvilke genmutationer, man har; i langt de fleste tilfælde ser generne faktisk ud til at spille en beskeden rolle for udvikling af sygdom, mens de faktorer, vi udsættes for – de ikke-genetiske faktorer eller "miljøet" – spiller en mere eller mindre dominerende rolle (se figur 1 om genetiske og ikke-genetiske faktorer).

Figur 1. Både ikke-genetiske og genetiske faktorer har indflydelse på sygdomsudvikling

Figur 1: Genetiske og ikke-genetiske faktorer.

Modsat gentests undersøger man ved en genom-sekventering ikke blot de gener, der kunne være årsag til den sygdom, patienten har eller frygter at få: Man kortlægger hele den genetiske arvemasse, genomet, det vil sige den præcise sammensætning, base for base, af alle gener , og dermed i princippet gener, der spiller en rolle for alle den undersøgtes egenskaber, fx den undersøgtes medfødte tilbøjelighed til at blive ramt af forskellige sygdomme.

Men som nævnt i afsnittet "Hvad generne gemmer" kan den, der bliver undersøgt, føle sig presset til at tage stilling til, om vedkommende ønsker usikker information om mulige risici for fremtidig sygdom eller ej. Så hvorfor ikke bare holde sig til de mere afgrænsede gentests?

2.2

Hvorfor kan genom-undersøgelser hjælpe familier med arvelig sygdom?

Der findes tusindvis af arvelige sygdomme, men de fleste er meget sjældne. Samlet set er det måske 1-2 procent af os, der har et en sygdomsfremkaldende mutation, hvis man kun tæller dem med, der så ofte medfører sygdom, som tilfældet er med visse mutationer i BRCA-generne.

I mange familier med sådanne arvelige sygdomme er man allerede klar over, at "der er sygdom i familien". Når en gentest alligevel kan være til stor gavn skyldes det ikke mindst, at de raske slægtninge ikke ved, om de har arvet den sygdomsfremkaldende genvariant – og derfor bør være særligt agtpågivende over for symptomer på sygdom – eller om de derimod kan "frikendes".
Hertil kommer, at sygdomme kan springe nogle generationer over, eller der kan være andre grunde til, at en familie ikke er bevidst om arvelig sygdom i familien. Et muteret BRCA-gen kan fx "skjule sig", hvis det i nogle generationer kun bæres videre af drengebørn, og de alle er så heldige, at de ikke bliver ramt af tidlig prostatakræft – eller at man i familien ikke er opmærksom på sammenhængen mellem forskellige kræftformer. Andre arvelige sygdomme er recessive, det vil sige, at kun børn, der modtager en defekt variant af samme gen fra både mor og far, bliver syge (se figur 2 om arvegange).

Figur 2: Arvegange. Arvelig brystkræft indebærer, at familiemedlemmer, der har arvet en sygdomsfremkaldende genvariant, har tre til syv gange højere risiko for at blive syge end gennemsnitsbefolkningen, og de bliver også ofte syge i en yngre alder. Familiær brystkræft indebærer en cirka fordoblet risiko for sygdom.

Desværre er det sådan, at selvom de genetiske tests er blevet stadig bedre til at "fange" sygdomsfremkaldende mutationer i familier med arvelig sygdom, kan de langt fra altid identificere den tilgrundliggende mutation. Det skyldes, at man med genetiske tests kun kan søge efter genvarianter, man allerede kender. Kvinder med tegn på arvelig brystkræft tilbydes i dag en "brystkræftpakke", hvor man sekventerer de seks gener, i hvilke mutationer giver den højeste risiko for arvelig brystkræft (såkaldt targetteret sekventering). Men alligevel finder man kun den sygdomsfremkaldende mutation hos cirka en tredjedel af de kvinder, der har tegn på arvelig sygdom. Med andre ord kan man hos familier med tegn på arvelig brystkræft endnu kun identificere en sygdomsfremkaldende mutation i en tredjedel af tilfældene (se figur 3: Sygdom og arvelighed).

Figur 3: Sygdom og arvelighed. I lagkagediagrammet ses det, at kun 5-10 procent af alle brystkræfttilfælde er klart arvelige og derfor anses for at skyldes en mutation med høj penetrans (30-80 % livstidsrisiko). Man kan dog med traditionelle gentests kun finde en tredjedel af disse. De fleste af disse venter man på sigt at kunne hjælpe, hvis genom-undersøgelser tages i brug. 15-20 procent er familiære tilfælde, hvor genernes betydning for udvikling af sygdom er moderat (20-30 % livstidsrisiko). Det er uklart i hvilket omfang disse vil have gavn af genom-undersøgelser. De øvrige 70-80 procent af brystkræfttilfældene er sporadiske tilfælde, dvs. her spiller generne formentlig en begrænset rolle. Genom-undersøgelse vil derfor typisk kun kunne give usikker viden om individets sygdomsrisiko.

Det er ikke svært at forestille sig, at familier, hvis en sygdomsfremkaldende mutation ikke kan identificeres, presser på for, at lægerne leder videre efter mindre kendte eller måske hidtil helt ukendte genvarianter. Kendskab til sådanne genvarianter er netop forudsætningen for, at øvrige raske familiemedlemmer kan testes.

Det er her, genom-undersøgelser ventes at blive relevante, for da kortlægger man netop ikke kun de mest hyppige genvarianter, men hele den genetiske arvemasse.

2.3

Nålen i høstakken af gener

Det kan imidlertid være meget udfordrende at finde frem til, hvilket af et menneskes 20-25.000 gener, der gemmer på en variant, som kan forklare den arvelige sygdom!
Strategien i dette "detektivarbejde" er at finde frem til de få gener, der med størst sandsynlighed forklarer sygdommen, og som man dernæst kan undersøge mere præcist. I praksis sker det ved, at man sorterer generne ved hjælp af en række informations-"filtre" (se figur 4: Sortering af genetiske data).

Figur 4: Sortering af genetiske data. Detektivarbejdet med at finde præcis den mutation, om nogen, der medfører arvelig sygdom: Molekylærbiologer og bioinformatikere sorterer de store mængder genetiske data, så de står tilbage med de mutationer, der mest sandsynligt er årsag til sygdommen.

For det første kan man nøjes med at undersøge de 1-2 % af genomet, der koder for proteiner, da arvelig sygdom formentlig oftest skyldes fejl her. Det kaldes for en exom-undersøgelse – exomet består af de dele af generne, der i sidste ende "oversættes" til protein, mens introns splejses ud af mRNAet før det translateres til protein på ribosomerne (se figur 5: Genomets bestanddele).

Figur 5: Genomets bestanddele. Genomet består af protein-kodende sekvenser – exomerne – som er adskilt af introns. Intronsekvensen bliver transskriberet til mRNA, og hjælper blandt andet med at guide mRNA det rigtige sted hen i cellen, men bliver splicet væk før mRNA translateres til protein. De øvrige 98 % af DNAet, der ikke er protein-kodende, har vist sig blandt andet at have vigtige regulatoriske funktioner. 

Som det næste trin kan man sortere såkaldte "polymorfier" fra, det vil sige base-udskiftninger, som er hyppige i befolkningen, og som man derfor antager ikke medfører arvelig sygdom. Det, man er på udkig efter, er sjældne eller ligefrem "private" mutationer, det vil sige mutationer kun få mennesker har – eller som ligefrem kun den undersøgte og dennes familie har (læs også om "konserverede sekvenser" )

Men hvordan ved man, hvilke mutationer og genvarianter, der er hyppige i bestemte befolkningsgrupper, og dermed om en bestemt mutation er "typisk" eller "privat"? Det er først noget, man så småt begynder at få overblik over i disse år.

Sekventeringsteknologien er nemlig blevet så billig, at forskerne har kunnet gå i gang med at sekventere tusindvis af mennesker med forskellig etnisk baggrund og dermed få overblik over, hvilke mutationer og genvarianter, der er typiske i bestemte befolkningsgrupper.

Netop denne forskning har kastet lys over det faktum, at vi alle går rundt med overraskende mange mutationer. Hvert eneste exom indeholder således cirka 100.000 private mutationer og dermed mulige forklaringer på sygdommens arvelighed!

Det næste skridt kan være at sortere efter mutations-typer, man ved ofte giver anledning til fejl i proteinet. På grund af måden, hvorpå gener koder for proteiner, er rækkefølgen af genernes baser afgørende for proteinets funktion, på samme måde som bogstavers rækkefølge er afgørende for en sætnings mening:

  • Normal rækkefølge: Himlen er blå
  • Missense: Humlen er blå
  • Nonsense: Himl [stop]
  • Frameshift (insertion af s): Himsle ne rbl 

Missense-mutationer er mutationer, der ved at ændre på blot en base, giver anledning til, at en anden aminosyre sættes ind i proteinet end ellers. Det kan være nok til, at proteinets funktion ændres så meget, at en biologisk funktion i cellen ændres og giver anledning til sygdom. Men ofte vil en enkelt baseudskiftning ikke ødelægge proteinets funktion; baseudskiftninger behøver ikke at medføre ændringer i proteinets rækkefølge af aminosyrer, og selv hvis det sker, afhænger effekten af, om aminosyreændringen medfører ændringer i proteinets funktion. Et enzym har fx typisk nogle områder ("domæner"), der er afgørende for dets evne til at binde til eller ændre de molekyler, det normalt interagerer med. BRCA-enzymets funktion er fx at reparere beskadiget DNA. Udskiftning af en aminosyre med én kemisk egenskab med en aminosyre med en helt anden kemisk egenskab i disse følsomme områder kan med andre ord gøre, at enzymet ikke kan binde til DNA eller har mistet evnen til at sætte DNA-stumper sammen.

Derfor kan missense-mutationer være et godt sted at lede, hvis man vil finde den genetiske årsag til en arvelig sygdom. Problemet er bare, at vi alle går rundt med i omegnen af 12.000 missense-mutationer i vores exom. Der er simpelthen for mange "mistænkte" til, at lægerne kan gå i gang med at undersøge, hvilken en af dem, sygdommen skyldes.

Blandt dem kan man dog søge efter de endnu mere ødelæggende nonsense-mutationer, der gør, at genet kommer til at indeholde koden for at stoppe translation til protein. Her er resultatet et amputeret protein, hvilket oftest har betydning for proteinets funktion, især hvis stop-koden optræder tidligt i sekvensen. Det samme gælder for frame-shift-mutationer, der kan skyldes, at en base er blevet indsat eller slettet, og som gør, at genets hele mening, og dermed proteinet, ændres.

Til forskernes store overraskelse har 1000genomes-projektet for nylig vist, at vi hver især går rundt med omkring 150 nonsense-mutationer og 190 frameshift-mutationer. I mange tilfælde er der slet ikke en genfunktion. Man ved endnu ikke helt, hvorfor det ikke medfører mere alvorlige effekter end tilfældet jo – heldigvis – er for de fleste af os. Noget kunne tyde på, at vores biologiske funktionsevne er mere robust overfor genetiske mutationer end man tidligere har troet.

Man kan som et næste skridt bruge filtre, der sorterer sådan, at man kun ser på de gener, der har en kendt forbindelse til den slags sygdom, man konkret undersøger, såsom brystkræft. Endelig kan det være en stor hjælp at undersøge den undersøgtes slægtninge, både med og uden sygdom, for der at se hvilke af de mutationer, man mistænker, der "følges med" sygdommen. Det er derfor, det er vigtigt for lægen indledende at tegne familiens stamtræ op og dermed få et overblik over sygdommens arvegang.

Herfra starter et stort arbejde med at undersøge, hvad der findes af fortilfælde af sygdom for de tilbageværende mutationer, fx via videnskabelige tidsskrifter, forskere og kollegaer. Lægen arbejder sammen med molekylærbiologer og bioinformatikere, der står for sekventeringen og for en stor del af analysen og sorteringen.

Der kan groft sagt være tre resultater af en genom-undersøgelse. I nogle tilfælde finder man den genmutation, der skønnes at være årsag til sygdommen, og til at patientens sygdom går i arv. Men lægerne kan også stå tomhændet selv efter lang tids leden. I mange tilfælde ender undersøgelsen med, at man finder en mutation i et gen, man mistænker, er årsag til sygdom, men uden at være sikker, fx fordi man ikke har set varianten før – sådanne fund går også under betegnelsen "uldne varianter".

2.4

Tilfældighedsfund og usikkerhed

Jo mere man sorterer de genetiske data, jo mere overskuelig bliver opgaven med at tolke på fundenes helbredsmæssige betydning. Men jo flere gener man frasorterer, jo større er risikoen også for at man kommer til at sortere den sygdomsfremkaldende genvariant fra i processen.

Omvendt: Jo mindre man sorterer, jo flere gener skal man efterfølgende undersøge, og udover at dette kan være et kolossalt tidskrævende arbejde, stiger sandsynligheden for, at lægen eller andre i processen støder på genvarianter, der afslører en risiko for andre sygdomme end den, patienten konkret undersøges for, det vil sige, at der gøres tilfældighedsfund.

Tilfældighedsfund kan naturligvis opstå ved alle typer af diagnostisk undersøgelse. Finder en læge fx en mulig kræftsvulst i forbindelse med en rutineundersøgelse, fx et røntgen efter et trafikuheld, vil man forvente, at han eller hun følger op på fundet og inddrager patienten.

Som det fremgår af det foregående, er genom-undersøgelser dog alligevel lidt specielle. Dels tilvejebringer de information om arvelige forhold, og er dermed relevante for ikke blot den undersøgte selv, men også vedkommendes slægtninge. Effekterne af en genetisk undersøgelse rækker med andre ord udover den undersøgte selv. Samtidig kan tilfældige fund være næsten uundgåelige, når man sekventerer hele patientens genom, og det er en ny situation i forhold til den hidtidige brug af genetiske tests af ét eller få gener.

Hertil kommer, at der ofte mangler pålidelig viden om hvorvidt de mutationer, man finder, faktisk resulterer i sygdom. Har patienten og måske flere slægtninge symptomer, kan der naturligvis være gode grunde til at tro, at mutationen er sygdomsfremkaldende. Men når der gøres tilfældighedsfund, er usikkerheden større, da man ikke altid kan støtte sig til eksempler på, at der har været udbrud af sygdom i familien. Som vi hørte kan nogle arvelige sygdomme "gemme sig" ved fx at være kønsspecifikke. Så her må lægen vurdere sygdomsrisikoen ud fra erfaringer med genvarianten i helt andre familier og befolkninger.

2.5

Usikkerhed

Opsummerende kan man altså sige, at en traditionel gentest viser, om patientens genom indeholder mutationer, man ved er sygdomsfremkaldende. Som vi hørte, betyder et negativt resultat derimod ikke nødvendigvis, at patienten er uden for risiko, men måske blot, at man ikke har kunnet søge efter den mutation, der faktisk er årsag til sygdommen, måske fordi man simpelthen ikke på forhånd kendte den.

En genom-undersøgelse giver til gengæld mulighed for desuden at søge efter mindre kendte mutationer, måske endda efter hidtil ukendte mutationer, men resultatet kan dermed også let være, at der knytter sig stor usikkerhed til resultatet – såvel de søgte og de tilfældige fund kan være "uldne".

Resultatet af en genom-undersøgelse er derfor i højere grad end ved de traditionelle gentests usikker information. Den "dobbelte usikkerhed", der blev nævnt i afsnittet "Hvad generne gemmer", henviser til, at informationen er usikker på to måder:

Uforudsigelighed – usikkerhed om, hvorvidt den undersøgte faktisk får sygdommen

Med få undtagelser siger informationen fra en genetisk udredning noget om sandsynligheden for, at de undersøgte rammes af sygdom, snarere end vished – fx 80 % risiko for at en rask slægtning får brystkræft før de fylder 75 år. I nogle tilfælde kan risikoen for sygdom være høj, mens den i andre tilfælde kan være moderat eller lav. Groft sagt skyldes uforudsigeligheden, at også mange andre faktorer end genet spiller ind på sygdomsudviklingen. Den undersøgte er delvist selv herre over sin sygdomsrisiko, fx kan risikoen påvirkes af kostvalg eller af, hvor meget forurening eller stråling, et individ udsættes for.

Upålidelighed – usikkerhed om vurderingen

Man kan forholdsvist nemt og billigt komme med mere eller mindre "kvalificerede gæt" på hvilke sygdomsrisici, den undersøgte har. Men der er stor forskel på, hvor pålidelige forskellige undersøgelser er. Konsekvensen er, at en vurdering, der lyder på fx 80 % livstidsrisiko for en bestemt sygdom, kan være mere eller mindre pålidelig – at risikoen i virkeligheden ikke er 80 %, men måske 20 % eller helt fraværende. Resultaters pålidelighed afhængig af den viden og de analysemetoder, undersøgelsen bygger på.

Undersøgelser som dem, der laves ved hospitalerne, bygger på kendskab til årsagssammenhænge mellem bestemte mutationer og sygdomme og til mutationernes betydning i de specifikke familier, der undersøges. Selvom lægerne udviser stor omhyggelighed, kan sådanne undersøgelser som nævnt alligevel medføre usikre resultater. De er dog stadigvæk langt mere pålidelige end de undersøgelser, der tilbydes billigt af private udbydere, hvor man i nogle tilfælde forudsiger sygdomsrisiko på grundlag af ganske få forskningsresultater.

Hvad er arvelig brystkræft?

Brystkræft er som andre kræftformer karakteriseret ved, at nogle celler ikke mere reagerer på kroppens normale kontrolmekanismer, men deler sig uhæmmet, hvorved der opstår en knude. Hvis cellerne desuden formår at sprede sig væk fra det oprindelige væv, kan kræftcellerne etablere knuder andre steder, hvor de kan gøre skade efterhånden som de vokser. Sådanne knuder kaldes for ondartede (eller "maligne") SP-knuder.

Den hyppigste årsag til arvelig brystkræft er en mutation i genet BRCA1 der befinder sig på kromosom nummer 17. BRCA1 koder for BRCA1-proteinet, hvis funktion i forskellige væv blandt andet består i at reparere brud på dobbeltstrenget DNA. Sådanne skader på DNAet kan opstå som følge af miljøpåvirkninger, såsom stråling.

Hvis der sker en mutation på et afgørende sted i BRCA-genet, kan resultatet være, at proteinets funktion ændres eller ødelægges med en ophobning af muterede celler i vævet til følge. Det forklarer, hvorfor familier med et muteret gen oftere rammes af kræft end andre familier. Når kræften ofte opstår i netop brystvæv og æggestokke skyldes det, at der i visse af cellerne her sker en deaktivering af den ene BRCA-kopi – som jo ellers kunne have kompenseret for den anden kopis manglende funktionsevne.

1000 genomes reference genom - en krumtap i forståelsen af gener og sygdom

Et reference-genom er en slags "normal-genom", man har sammensat ved at undersøge en masse genomer og finde frem til en sammensætning, der kan siges at være nogenlunde repræsentativt eller typisk for en given art. Det humane reference-genom opdateres løbende, efterhånden som der kortlægges flere genomer, blandt andet via det internationale arbejde, der udføres i projektet 1000genomes. Derved får man gradvis en bedre forståelse af, hvad der er normalt og hvilke afvigelser, der bidrager til sygdom, og også de typiske forskelle der er mellem forskellige etniske grupper. Blandt de overraskende resultater i kortlægningsarbejdet har det været konstateret, at der regionalt – for eksempel i Danmark – findes mange genvarianter, som er langt sjældnere andre steder. Det kan være forklaringen på, at de traditionelle gentests – der måske kun tester for globalt udbredte genvarianter – kun identificerer en sygdomsfremkaldende mutation i en begrænset del af danske familier med arvelig sygdom. Et dansk forskningsprojekt er i gang med at kortlægge genvarianter, der er særligt hyppige i Danmark. Det kan måske forbedre mulighederne for at identificere sygdomsfremkaldende mutationer hos danske patienter.

Resultatets pålidelighed afhænger af baggrundsviden

En anden faktor, der spiller en vigtig rolle for resultaters pålidelighed, er den baggrundsviden, dvs. den overordnede forståelse af genetik, analyserne baserer sig på. At individerne fra to familier med samme genvariant kan have meget forskellige sygdomsrisici, anses fx i dag for at være en kendsgerning, men forståelsen af årsagerne hertil er stadigvæk begrænset. Nyere forskning viser, at forskellige individer i varierende omfang evner at kompensere for en tabt genfunktion og dermed at undgå sygdom. Forskerne taler ligefrem om "beskyttende gener".

Man har også opdaget, at mindst lige så vigtig for sygdomsudvikling som sammensætningen af generne selv er genernes aktivitet. Der forskes intensivt i blandt andet såkaldt epigenetisk modifikation, som betyder, at gener af cellen biokemisk "lukkes ned", i nogle tilfælde som følge af påvirkninger fra omgivelserne. Sådanne modifikationer kan i nogle tilfælde være så permanente, at de passerer videre til næste generation. Der kan på den måde ske en form for ikke-genetisk biologisk arv af tilegnede egenskaber. Man overvejer fx, om dette kan forklare over-hyppigheden af livsstilssygdomme blandt gruppen af børn, der er født undervægtige og derefter har taget meget hurtigt på som følge af en meget kalorierig kost. Med andre ord, måske er barnets stofskifte-gener under fostertilstanden modificeret til et lavt kalorieindtag, så barnet ikke er rustet til det store kalorieindtag efter fødslen.

Et præcist billede af sådanne faktorer kræver en kortlægning af sammenhængene mellem og aktiviteten af muterede genvarianter, konstellationer af andre gener og ydre påvirkninger både i familier med og uden sygdom. Det kan vare mange år, før man får et sådant overblik.

3

Forskerinterview: En genom-undersøgelse på hospitalet

Hvis der er mistanke om arvelig sygdom kan patienter henvises til genetisk udredning, hvor patienten bliver tilbudt en genetisk undersøgelse. Her skal vi se på arvelig brystkræft som eksempel, men forløbet er grundlæggende det samme uanset hvilken sygdom, patienten lider af eller frygter at blive ramt af.

3.1

Samtale med lægen

Patienten, og måske også patientens familie, har samtaler med en læge, der er specialuddannet i klinisk genetik.

Bemærk! Dette indhold kræver cookies for at blive vist korrekt.
Læs mere om cookies

En vigtig funktion af de indledende samtaler er at sikre, at patienten forstår, hvad undersøgelsen indebærer. Nogle af patienterne er måske ikke syge selv, men har familiemedlemmer, der er blevet syge – de kan få udført såkaldt prædiktive eller præsymptomatiske tests. Patienter skal give informeret samtykke til at blive undersøgt og til at få tilbagemeldinger, hvis der gøres tilfældige fund af mutationer, som peger på en mulig forhøjet risiko for andre sygdomme end den, lægen konkret undersøger for.

I dag bruger man stadigvæk primært targetteret sekventering, det vil sige sekventering af få udvalgte gener, man ved, oftest indeholder de mutationer, der forårsager den undersøgte sygdom. Men hos to tredjedele af patienterne giver det ikke et resultat. Da kan man sekventere hele genomet eller exomet på én gang. Men med det følger også flere tilfældige fund og flere fund af mutationer, hvis betydning er uklar – såkaldte "uldne varianter".

 

Grafikken viser, at blandt de, der rammes af brystkræft, er langt de fleste sandsynligvis ikke arvelige ("sporadiske" tilfælde). Læs mere i afsnittet Hvad er en genom-undersøgelse?

3.2

Undersøgelser af blodprøver

Patienten leverer blodprøver til laboratoriet, hvor biokemikere og bioinformatikere gennemfører sekventeringen af arvemassen og grovsorterer de enorme mængder af data. I samarbejde med lægen forsøger laboratoriet at finde frem til, hvilken af patientens tusindvis af mutationer, der kan være årsag til sygdommen.

Bemærk! Dette indhold kræver cookies for at blive vist korrekt.
Læs mere om cookies

Sekventering af patientens genom starter med, at der tages en blodprøve. Blodcellernes cellemembran opløses ("lyseres") og DNAet isoleres fra de øvrige celle-bestanddele. DNAet anbringes på en såkaldt flow-celle, det vil sige et stykke glas, som fastholder DNAet og sikrer en præcis aflæsning. DNA-molekylerne aflæses i sekvenatoren, og de mange informationer lagres som rådata i en computer – det vil sige lange sekvenser af DNAets baser A, C, G og T. Man kan udvælge de sekvenser, man vil fokusere på, fx alle exons (exomet) eller særlige brystkræftgener. Herpå følger en sortering, hvor forskellige filtre fx kan sortere bestemte typer mutationer fra eller udpege mutationer, der tidligere er sat i forbindelse med den pågældende sygdom.

  

Grafikken viser, hvordan sorteringsprocessen gør, at opgaven med at identificere den af de mistænkte mutationer, der er årsag til familiens sygdom, forenkles og minimeres.

3.3

Orientering om resultatet

Når lægen har et resultat, kommer patienten tilbage og bliver orienteret.

Bemærk! Dette indhold kræver cookies for at blive vist korrekt.
Læs mere om cookies

Når lægen sammen med biokemikeren er nået frem til et resultat, skal det meldes tilbage til patienten. Undersøgelsen kan bekræfte, at den undersøgte har en genfejl, som øger risiko for sygdom ("abnormt resultat"), eller den kan vise, at vedkommende ikke har nogen af de sygdomsdisponerende genfejl ("normalt resultat"), man har søgt efter. Og så kan resultatet være usikkert – der kan være fundet en ulden variant, som kunne være det søgte sygdomsgen, men hvis biologiske betydning endnu ikke kendes godt nok.

Især når man foretager en undersøgelse af hele genomet, kan der også være gjort tilfældige fund. Dem vil lægen normalt kun fortælle patienten om, hvis vedkommende har ønsket det.
Selv for lægerne kan det være vanskeligt at afgøre hvilke fund, patienterne bør informeres om, for patienterne skal på den ene side ikke blive unødigt alarmerede; på den anden side vil de måske bebrejde lægen, hvis det gen, lægen fandt, senere viser sig at gøre patienten syg.

 

Grafikken viser, hvordan lægen på grundlag af sit kendskab til gen og sygdomsmønster kan beregne, hvad risikoen er, for at den undersøgtes raske slægtninge bliver ramt af sygdom (tal ved cirklerne (døtre/kvinder) viser kvindens alder ved sygdommens debut). Mutationer i BRCA-gener er fx ofte dominante, hvilket betyder, at har man arvet blot ét defekt gen, er sygdomsrisikoen forhøjet. Samtidig indebærer mutationer i genet dog forskellige sygdomsmønstre hos mænd og kvinder. Kvinders risiko for brystkræft kan være 7-8 gange højere end gennemsnittets, mens samme mutation "blot" fordobler mænds risiko for prostatakræft.

4

Baggrundstekst: Informeret samtykke og retten til viden og ikke-viden

Princippet om informeret samtykke blev indført i sundhedsvæsenet midt i det 20. århundrede. Det betyder, at patienten skal have alle informationer om den behandling, lægen vil tilbyde, og som skal give samtykke til at modtage den. Tidligere var det suverænt lægen, der ud fra sin medicinske bedømmelse af, hvad der var i patientens bedste interesse, besluttede behandlingen. Det nye princip anerkendte patienten som et individ med egne mål og planer for livet, med værdier og holdninger, som skal respekteres. Princippet er i dag helt grundlæggende i sundhedsvæsenet, men når det gælder tilfældighedsfund fra genom-undersøgelser, er det ikke entydigt, hvordan det bedst respekteres.

Hvis genom-undersøgelsen foretages på et hospital som led i diagnosticering af sygdom, skal patienten ifølge kravet om informeret samtykke have alle informationer om den procedure, lægen vil tilbyde. På baggrund af disse informationer kan patienten vælge at give samtykke til at modtage en given behandling. Kravet om informeret samtykke gælder også i forhold til forskningsprojekter.

Princippet vandt indpas midt i det 20. århundrede efter en kritik af, at sundhedsvæsenet var præget af såkaldt paternalisme, hvilket betyder, at det var lægen, som tog alle beslutninger om behandling ud fra hans medicinske bedømmelse af, hvad der var i patientens bedste interesse. Kritikken gik på, at patienten ikke blev inddraget i beslutninger, som gjaldt vedkommendes liv. Det er jo ikke er givet, at en patient altid vil ønske den behandling, der er mest rationel set fra et medicinsk synspunkt. Måske ønsker vedkommende ikke en bestemt behandling, selvom den kunne forlænge levetiden, hvis den for eksempel er smertefuld eller medfører andre begrænsninger. Eller måske mener lægen ikke, der er grund til at bekymre en patient med informationer om en sygdomsrisiko fx om en sygdom, der ikke kan behandles. Men nogle patienter vil alligevel ønske at få besked, så de kan planlægge resten af deres liv i bevidsthed om, at der fx kan være kortere tid tilbage, end de troede.

Princippet om informeret samtykke anerkender patientens autonomi eller selvbestemmelse. Man ser patienten som et individ med egne mål og planer for livet, med værdier og holdninger, som skal respekteres. Princippet er i dag helt grundlæggende i sundhedsvæsenet, men når det gælder tilfældighedsfund fra genom-undersøgelser, er det ikke entydigt, hvordan det bedst respekteres.

 

4.1

Retten til viden og retten til ikke-viden

Det moderne sundhedsvæsen ser altså patienten som et autonomt individ, der selv har ret til at træffe beslutning om den behandling, vedkommende modtager. For at kunne gøre det, skal vedkommende informeres, så derfor hedder det i Europarådets konvention om menneskerettigheder og biomedicin, som Danmark har tilsluttet sig, at "enhver er berettiget til at kende alle oplysninger, som er indsamlet om hans eller hendes helbred." Men derefter fortsætter den: "Imidlertid skal enkeltpersoners ønske om ikke at få kendskab til sådanne oplysninger respekteres." Respekten for patientens autonomi udstrækkes altså til, at vedkommende har ret til at ønske ikke at blive belemret med viden om risikoen for at udvikle sygdomme. Man taler om en ret til ikke-viden.
For nogle respekteres deres autonomi altså bedst ved, at de får flest mulige oplysninger om deres gener og om de mere eller mindre usikre risici, de indebærer. For andre respekteres autonomien bedst ved, at de får lov at frabede sig at få informationerne, fordi de vil finde disse belastende. Det kan stille lægen i et dilemma i forhold til at vurdere, hvor mange informationer, han skal give videre til patienten.

Det enkle svar var at sige, at lægen da bare kan spørge patienten, om vedkommende ønsker at få at vide, hvilke tilfældige fund, der 'fulgte med', da man lavede genomtesten. Så kan patienten sige ja eller nej, og dermed er vedkommendes autonomi respekteret.

Men her opstår et problem, for alene lægens spørgsmål viser jo, at han må have fundet nogle risici, og det kan for nogle allerede være mere viden, end de ønskede. Man kan sige, at hvor patienten før var 'lykkeligt uvidende' om, at han havde en risiko for at blive syg, så ved han nu, at der er 'noget' at vide om hans sundhedstilstand. For nogle vil det betyde, at der kan være sået en bekymring, så uanset at patienten siger nej til at høre mere, vil han gruble over, om det mon var mon alvorlige fund, han sagde nej til? Så hvis man stiller spørgsmålet på dette tidspunkt, respekterer man i realiteten ikke patientens ret til ikke-viden.

Det kunne tale for, at lægen anlagde et meget forsigtigt syn på, hvilke informationer, patienten skulle tilbydes, og kun gav vedkommende mulighed for at vælge at få de allermest sikre fund om sygdomme, der var mulighed for at forebygge eller behandle. Dem som (næsten) alle ville ønske at få kendskab til. Men hermed respekterer lægen ikke autonomien hos de patienter, som ønsker at få flest mulige informationer.

En stor del af dilemmaet kan løses ved, at lægen allerede inden genom-undersøgelsen foretages spørger patienten, hvilke typer af informationer om uventede fund af risikofaktorer, vedkommende ønsker at få, hvis de skulle 'følge med' testresultaterne:

Skal det kun være fund, der viser en høj risiko for at udvikle en alvorlig sygdom? Og vil vedkommende kun høre om de sygdomme, hvor man kan gøre noget for at forebygge sygdommen, eller hvor der er en behandling, hvis sygdommen bryder ud (det kan for eksempel dreje sig om gener, der giver en stor sandsynlighed for at udvikle arvelig brystkræft eller tarmkræft)? Vil vedkommende også ønske at få det at vide, selvom sygdommen hverken kan forebygges eller behandles (det gælder for eksempel Alzheimers sygdom eller nogle former for demens)?

Eller ønsker den undersøgte også at få det at vide, hvis der er fundet mutationer, der kun viser en større eller mindre risiko for at udvikle en sygdom? Og hvis han gør, er det så kun sygdomme, der kan enten forebygges eller behandles, han vil høre om (det kan for eksempel gælde mutationer, der øger risikoen for at udvikle brystkræft eller diabetes)? Eller vil han vide det, selv hvis risikoen gælder sygdomme, som hverken kan forebygges eller behandles (som for eksempel andre former for demens)?

Her er også den mulighed, at patienten vælger at overlade beslutningen om, hvilke informationer det er relevant at få, til lægen. I det omfang, det er patientens eget valg at lade lægen tage beslutningen, er der ikke tale om paternalisme men om, at patienten udøver sin selvbestemmelse ved at delegere den til lægen i god overensstemmelse med autonomiprincippet.

Hvis patienten spørges, inden undersøgelsen er foretaget, får vedkommende altså et mere reelt valg, men det løser ikke nødvendigvis alle problemer. For det vil ofte ikke være entydigt, i hvilken af de nævnte kategorier en given risikofaktor skal placeres. Lægen skal stadig foretage et skøn over, om en given risiko falder indenfor dem, patienten har valgt at ville høre om. Så i mindre skala er man tilbage ved overvejelserne over, hvordan patientens autonomi bedst respekteres.

Skal lægen tilbyde ret mange informationer og lade patientens selv beslutte, om vedkommende vil handle på dem eller bare betragte dem som endnu én af de risici, tilværelsen byder på, og som i virkeligheden bare kan skubbes om i baghovedet?

Eller skal han tilbageholde hovedparten af oplysningerne om usikre og upålidelige informationer ud fra en tanke om, at de ikke stiller patienten bedre i forhold til at forfølge personlige mål og planer, og kun udgør et dårligt grundlag for at træffe beslutninger?

Så selv hvis der er enighed om, at det er vigtigt at respektere patienters autonomi i sundhedsvæsenet, er der altså i hvert fald to forskellige synspunkter på, hvordan autonomien bedst respekteres.

 

4.2

Prioritering af samfundets ressourcer

Det er dog vigtigt at være opmærksom på, at der er andre væsentlig principper at tage hensyn til, end princippet om respekt for patientens autonomi. Enkeltpersoners ret til at få viden om deres sundhedsdata, herunder dem, der stammer fra genom-undersøgelser, må afvejes mod andre interesser. En væsentlig interesse er samfundets behov for at prioritere de knappe sundhedsressourcer retfærdigt og sådan, at de gør mest mulig gavn.

For hvis patienter ønsker at få kendskab også til ret usikre risikofaktorer, kan det give anledning til, at de går til deres praktiserede læge med ønsker at få foretaget yderligere test af specialister i den sygdom, det drejer sig om. Her vil de eventuelt for en sikkerheds skyld blive bedt om at komme til årlige test for at holde øje med, om der dukker symptomer op på sygdommen.

Da vi befinder os et et område, hvor der mangler megen viden, er der stor sandsynlighed for, at disse undersøgelser vil være overflødige. Måske viser senere forskning, at der ikke er den sammenhæng mellem en genmutation og den pågældende sygdom, man troede. Og måske blev de henvist til den forkerte specialist, fordi deres praktiserede læge jo ikke er ekspert i at fortolke gentest (undersøgelser viser, at langt de fleste ikke-genetikere, der henviser patienter til supplerende undersøgelser på baggrund af genetiske test, træffer uhensigtsmæssige beslutninger i forhold til, hvilke opfølgende undersøgelser der er relevante).

Alligevel vil disse undersøgelser af raske lægge beslag på ressourcer i et sundhedssystem, som allerede er under pres for at prioritere ressourcerne. Prioriteringsvalg er etiske valg, fordi de går ud på at afveje, hvilke patientgrupper der først skal tilgodeses i en situation med knappe ressourcer. Derfor bør det overvejes, hvordan opfølgende undersøgelser på baggrund af genom-undersøgelser skal prioriteres i forhold til andre sygdomsgrupper. En risiko for belastning af sundhedsvæsenet kan tale for, at der af den grund bør lægges restriktioner på antallet af informationer og usikre risikofaktorer, en patient skal tilbydes, når vedkommende får foretaget en genomundersøgelse.

5

Etikinterview om genom-undersøgelser

Vi har spurgt Jacob Birkler, som er filosof og formand for Det Etiske Råd og Thomas Ploug, som er professor mso i filosofi ved Aalborg Universitet, København, hvor mange af de informationer om generne, der kan komme som tilfældighedsfund ved genom-undersøgelser, de synes, man skal tilbydes.

Spørgsmål: Forestil jer, at I var indlagt på hospitalet til undersøgelser for en sygdom, og i den forbindelse fik I lavet en genomundersøgelse. Derved bliver det opdaget, at I har BRCA-genet og dermed en 20% risiko for senere i livet at udvikle prostatakræft. Ville du ønske at få den oplysning og synes du generelt, læger bør spørge patienterne, om de ønsker informationer om tilfældighedsfund, Jacob?

Jacob Birkler: Jeg mener, der allerede i selve spørgsmålet åbnes for et dilemma, for nu skal jeg forholde mig til noget, der kan være et meget vanskeligt valg. Hvis jeg nu bliver indlagt, så vil jeg primært tænke på min sundhedssituation og familie. Så skal jeg undersøges, og så får jeg pludselig det spørgsmål om tilfældighedsfund, og så skal jeg jo til at forholde mig til en lang række overvejelser. Er jeg overhovedet i stand til det i sådan en situation? Det ved jeg ikke, om jeg er. Jeg er nu af den natur, at jeg lægger meget vægt ikke bare på ikke-viden – altså retten til at sige nej til informationer - men også uvidenhed – slet ikke at få vakt uroen for, at noget kunne være galt. Så jeg kunne godt forestille mig, jeg ville sige nej. Det ønsker jeg ikke. Men problemet ved, at jeg har fået spørgsmålet, er, at hvis jeg så senere bliver syg, kan jeg føle mig skyldig over ikke at have fået informationen dengang, og måske gjort noget for at forebygge sygdommen.

Thomas Ploug: Jeg mener jo, at nøglen til, hvad man skal tilbydes af informationer, bør være, om det er noget, der gør én bedre i stand til at planlægge sit liv. Med andre ord: vil den information, som lægen kan give om ens arveegenskaber, gøre én bedre i stand til at planlægge sit liv? Jeg vil være ked af ret upræcise spørgsmål, hvor der bare bliver oplyst, at man kan gøre nogle fund, som mere eller mindre sikkert er forbundet med større eller mindre sygdomsrisici. Jeg vil gerne have, at lægen kun beder mig om at forholde mig til sygdomsrisici ved en ikke ubetydelig risiko for sygdom, og når der er rimelig sikkerhed for denne risiko. Hvis informationen skal gøre én i stand til bedre at planlægge sit liv, så er der altså først og fremmest to ting man skal forholde sig til: Dels hvor stor selve sygdomsrisikoen er: altså givet at man har en genetisk afvigelse, i hvor mange tilfælde udvikler man så sygdommen? Dels hvor velunderbygget det er, at den her genetiske afvigelse betyder, at man faktisk bliver syg.

Her vil jeg sige, at hvis det er velunderbygget, så synes jeg, man skal oplyse om sygdomsrisikoen eller have muligheden for at få det oplyst i stort set alle tilfælde. Lad os tage dit eksempel og forestille os, at jeg går til lægen og lægen siger, at nu har vi fundet den her genetiske variation, der siger, at du har 20% risiko for at udvikle prostatacancer. Så vil jeg sige, at den information er da helt sikkert relevant i forhold til at planlægge mit liv – hvis den vel og mærke også er velunderbygget. Det vil give mig mulighed for at træffe nogle valg, hvor jeg måske tilgodeser min familie, eller måske vil jeg arbejde mindre eller gøre noget for at forebygge sygdommen.

Jacob Birkler: Men ligger der ikke en skjult paternalisme i dit argument? Altså at lægen vurderer, om patienten vil kunne planlægge sit liv ud fra denne oplysning? Men der vil jo være nogle patienter, som vil finde denne viden gavnlig, mens den for andre kun vil være en belastning. Bør det så faktisk ikke være situationen, der afgør, om den her information skal formidles eller ej? Jeg tænker på, at de mennesker, lægen står overfor, har forskellige livssituationer, for eksempel forskellig alder og placering i livet. Du lægger jo lidt op til, at man nærmest vil kunne lave en liste over, hvornår man skal informere, og hvornår man ikke skal.

Thomas Ploug: Du har fuldstændig ret i, at man ikke skal give mennesker al information, og man skal heller ikke give dem mulighed for at få al information. Men kun den information, der er velunderbygget. Og det kan man da godt sige, der en form for paternalisme i. Men det er en meget, meget svag paternalisme. For det, der er mit grundargument, er, at vi skal beskytte autonomien forstået som en mulighed for at planlægge livet. Og der er det, jeg siger, at hvis vi giver folk informationer, som er meget dårligt underbyggede, så beskytter vi i virkeligheden ikke deres autonomi i den forstand, at vi ikke gør dem i stand til bedre at planlægge deres liv.

Lad os antage, at jeg har en genetisk variation, der med vores nuværende viden tyder på, jeg har en vis risiko for at få grå stær. Så lægen giver mig den information, og jeg planlægger mit liv efter det. Men efter et halv år, så får man ny viden om genetiske variationer, der tyder på, at jeg slet ikke har øget risiko for grå stær alligevel. Det spørgsmål, der så melder sig, er, om lægen har gjort mig en tjeneste i forhold til at planlægge mit liv ved at give mig den her information? Det tror jeg er meget vanskeligt at hævde, at hun har. Derfor siger jeg, hvis vi virkelig skal beskytte folks autonomi, jamen så skal vi kun give dem informationer, de kan bruge til noget.

Jacob Birkler: Men for mig er der tale om en situation, hvor man kun kan tabe. For på den ene side ender vi med en blød paternalisme, hvor lægen på forhånd skønner, hvornår patienten kan bruge informationen til at planlægge ud fra. Det er der nogle problemer med. Det andet problem er det dilemma, vi talte om, at alene det, at spørgsmålet er stillet, vil gøre det vanskelig at sige "nej". Lægen bør have blik for, at situationen hver gang netop er meget, meget forskellig. Og det kunne godt være en paternalisme i sig selv, at der så netop ligger en paternalistisk vurdering i, hvornår den her informationer rent faktisk er vigtig for patienten. Det kunne også komme til at ende med en vilkårlighed, fordi lægerne rent faktisk skønner forskelligt. Det medgiver jeg. Men jeg lægger meget stor vægt på værdien af uvidenhed. Det er helt klart bedre, hvis lægen gør ligesom andre steder i sundhedsvæsenet, nemlig gennem samtale med patienten vurderer, om det er en patient, der både ønsker viden og er i en situation, hvor det er afgørende. Eller om situationen taler for noget andet.

Thomas Ploug: Det, du siger der, er det ikke i virkeligheden en meget, meget stærkere form for paternalisme end den, der ligger i mit synspunkt? Det kan indebære, at lægen kan tilbageholde sikker information. Altså, du åbner op for, at lægen kan sige, jamen vi ved, den her risiko er ekstremt velunderbygget. Vi har nu i mange år kigget på det her gen, og vi ved, at det giver prostatakræft i 20% af tilfældene, men givet den patient, sidder over for mig, så mener jeg ikke, at det er rigtigt at give information?

Jacob Birkler: Bortset fra at der så vil væres situationer, hvor det du kalder paternalisme, kan resultere i, at man overfor nogle patienter vurderer, at vedkommende skal have alle informationer.

Thomas Ploug: Nu har du har ikke sagt noget endnu om, hvad det her lægelige skøn skal tage afsæt i. Men jeg formoder, at det kunne være noget i retning af, at hvis vi har med en meget sårbar patient at gøre, kan lægen skønne, vedkommende måske ikke vil kunne bære den her information. Patienten vil kunne træffe nogle forfærdelige valg på baggrund af den, eller han kunne måske gå i chock eller blive psykisk meget ustabil. Jeg ved ikke, hvad kriterierne er, det mangler vi ligesom at få at vide. Men kunne man ikke forstille sig, at lægen her faktisk på baggrund af, hvad de kriterier end måtte være, tilbageholder information, som ellers er 100% sikker. Fx at et BRCA-gen vil give prostatakræft for 20% af dem, der har det. Der er det, at jeg siger, at den form for paternalisme, jeg er fortaler for, den er langt, langt svagere. Den vil jo sige, at selvfølgelig, når vi har med sikker information at gøre, ja så må vil give patienten mulighed for at få den information.

Jacob Birkler: Du spørger til kriterierne, og der kender vi jo allerede i dag til dilemmaer, for eksempel når en 80-årig kommer op til læge med mavesmerter, og lægen opdager, det skyldes kræft. Det skal lægen jo informere om, men der kan være situationer, hvor man spørger: "Hvad er formålet?" Jo, alder, livssituation, familiær situation, sygdomssituation, kognitiv funktion, der kan være mange forhold, der taler imod. I særdeleshed ud fra dialogen med patienten.

Thomas Ploug: Men der synes, jeg så, at du åbner op for en rigtigt, rigtigt stærk paternalisme, for det er meget abstrakte kriterier. Livssituation, det synes jeg er meget abstrakt. Jeg kan sagtens forstille mig, at det vil variere rigtig meget fra læge til læge, hvordan man vil vurdere, hvilke oplysninger man skal give patienten. Der er jeg meget mere til et meget mere håndfast kriterium, som er: Når der er tale om sikker information, skal patienten have den.

Jacob Birkler: Jeg medgiver, at mit argument har en svaghed deri, at der vil være situationer, hvor patienter bliver behandlet forskelligt, afhængigt af hvilken læge, de møder. Men omvendt er jeg bekymret for den lidt mere regelfaste vej, hvor der vil være patienter, der bliver stillet over for valg, som faktisk vil gøre deres situation værre. Så det, jeg bare gerne vil understrege, er, at vi ikke har at gøre med et dilemma, der kan løses. Vi har faktisk at gøre med en situation, hvor ligegyldig hvilken vej, vi går, så vil der være værdier, der bliver trådt under fode. Så selvom jeg medgiver, det vil skabe en vis vilkårlighed, er jeg jo mest stemt for at arbejde med etik som noget, der udspringer af nogle nødvendige karakteregenskaber, vi skal tilegne os, og som lægen skal anvende i samtalen med patienten. Det tror jeg mere på end bare at opstille nogle principper for, hvornår man skal gøre det ene eller det andet. Så der kan vi selvfølgelig være uenige.

Thomas Ploug: Med hensyn til den anden ting du sagde, om uvidenhed, så synes jeg, man har beskyttet uvidenheden tilstrækkelig godt, hvis man bare sørger for at spørge folk, inden man laver undersøgelsen. Og her oplyse dem om, at op til 95% af alle mennesker har en mindst dobbelt så stærk disposition som andre for at få en eller anden alvorlig sygdom. Når man oplyser om, at "vi finder altid noget på folk, og i mange tilfælde kan vi slet ikke sige noget om, hvad det betyder", tror jeg, det er tilstrækkeligt til at beskytte folks mulighed for at vælge uvidenhed.

Spørgsmål: Er der ikke også en anden faktor, nemlig forebyggelse - altså, betyder det noget for, om man skal have viden om sygdomsdispositioner, om der er mulighed for at gøre noget for at forebygge sygdommen, eller der ikke er?

Thomas Ploug: Nej det betyder ingenting, om man kan forebygge, for det afgørende er, om man kan planlægge sit liv efter det. Og sådan set kræver det kun sikker information. Det er klart, at i nogle situationer vil man skulle afveje faktorerne overfor hinanden: lad os nu antage, at vi har at gøre med en lidt usikker form for information: sygdomsrisikoen er ikke så høj, men måske er det noget, man kan gøre for at forebygge. Så er det det klart, at man kan tage det med i beregningen, og da vil jeg sige, at det tæller, når det er noget, man kan gøre, måske endda med enkle midler. Det taler til fordel for, at man giver mulighed for, at mennesker får denne viden, også selvom den er lidt mere usikker.

Jacob Birkler: Mange af de forebyggelsesinitiativer kender vi allerede, broccoli ved vi jo alle sammen er sundt, og vitaminpiller burde vi alle spise en gang om dagen og så videre.

Thomas Ploug: Jeg er ikke et øjeblik i tvivl om, at når det råd, man får, er baseret på en indsigts i folks gener, så lytter man meget mere. Til generelle råd, har vi det nok at sige: ja fint nok, det er nok godt for jer derude, men jeg løber i forvejen, jeg er et sundt menneske i forvejen, så mig gælder det nok ikke. Hvis du til denne person siger, at nu har vi kigget i dine gener, de viser en særlig risiko der gør, at du bør spise broccoli, så tror jeg, folk vil være mere tilbøjelig til at lytte til sådan et råd, frem for generelle råd.

Jacob Birkler: Jeg synes, du taler ud fra en præmis om, at den viden, der kommer ud af genom¬undersøgelser, er sikker, og det eneste vi ved, det er, at den ikke er sikker. En ting er selve undersøgelsen, der kan være usikkerhed forbundet med den. Noget andet er resultatet, hvor der jo altid vil være tale om dispositioner for sygdom og ikke sikkerhed. Så det, som i alt fald er min bekymring, er, at man slet ikke bliver bedre i stand til at planlægge sit liv, fordi det man i virkeligheden gør, er at planlægge ud fra falske præmisser. Man ved også fra undersøgelser, at patienter har tendens til at fortolke på informationerne, at forstå dem som meget absolutte; altså at de enten helt sikkert får en sygdom, eller at de helt sikkert ikke får den - de overser usikkerheden. Så måske er deres planlægning baseret på forkerte præmisser.

Thomas Ploug: Tja, det er jo et filosofisk spørgsmål: Findes der overhovedet nogen sinde sikker information? Det diskuterer man jo meget, men jeg mener, at når lægerne ligesom er nået frem til en konsensus om en vis sygdomsrisiko, og man synes, det er blevet underbygget, så synes jeg i udgangspunktet, at man skal have mulighed for at få informationen.

Jacob Birkler: Men jeg mener, man i de her diskussioner om viden og ikke-viden i forbindelse med genetiske undersøgelser klart undervurderer de eksistentielle sider af sagen. Det vil sige den måde, man som menneske begynder at leve som syg, før man reelt er blevet det; at man begynder at leve i en rustning, som man tager på, og på den måde måske får et tungere liv, fordi det er tungt at bære på. Udsigten bliver måske ikke så god længere i det liv, man har, så når man får denne her viden, så ser farven på træernes blade ikke helt så grønne ud, som de gjorde før. Altså ens perspektiv, ens horisont er simpelthen forandret.

Thomas Ploug: Jamen, det vil jeg gerne medgive. Jeg forstår tankegangen, og jeg er ikke et øjeblik i tvivl om, at den mekanisme findes, at man får bekymringer og måske opfatter sig selv som syg, før der egentlig er nogen sygdom, der indtræffer. Det, jeg er i tvivl om her, er omfanget af problemet. Jeg kan godt forestille mig alvorlige sygdomme, hvor der vil være en betydelig frygt, men jeg kan også forestille mig et hav af sygdomme, som vi vil opfatte som mindre alvorlige, hvor jeg ikke tror, at denne her sygeliggørelse eller bekymringsgørelse ville være særligt virksom.

Jacob Birkler: Det er noget, der selvfølgelig skal undersøges, men jeg tror heller ikke, man skal underkende, at der også kan være en samfundsudvikling i retning af kontrol og risiko. Så selvom folk i et spørgeskemaundersøgelse svarer, ’jeg ville gerne have informationerne, jeg blev ikke mere bekymret af det’, så kunne det måske også være udtryk for en bestemt tidsånd, at man ønsker sådanne informationer.

Thomas Ploug: En anden ting jeg også kunne tænke mig at sige er, at det jo også er svært at spå om, hvordan vi opfatter sygdomsdispositioner om 20-30 år, hvor denne genetiske information er blevet hverdag. Jeg kunne jo godt forestille mig - for det sker jo tit - at over en periode, så ændrer vores forhold til genom-undersøgelser sig, og vi får et mere familiært forhold til det. Og det, man i hvert fald kunne håbe, er, at vi måske også bliver mere opmærksomme på den usikkerhed, der knytter sig til det.

Spørgsmål: Forestil jer, at lægen skal undersøge dig, Jakob, og hun på forhånd har spurgt dig, hvilke tilfældighedsfund, du ønsker at vide noget om, og du har sagt, du vil ikke vide noget som helst. Men så finder lægen en ret sikker genetisk disposition, som betyder, at dine brødre også har en ret stor risiko for at få en sygdom, som til dels kan forebygges. Men hvis hun opsøger dem, for at fortælle dem om det, så vil du også vide indirekte, at der er fundet noget hos dig. Hvad skal lægen så gøre, skal hun respektere dit valg og dermed se bort fra dine slægtningens interesse i at få denne information?

Jacob Birkler: Nu er udgangspunktet jo patienten, det er det altid. Så der kan svaret være forskellig betinget af, hvem det rent faktisk er, lægen møder. I nogle situationer må der være respekt for patientens ønske om uvidenhed. Der kan jo lige så vel ske det, at hvis lægen så rent faktisk giver den viden videre til mig, selv om jeg ikke vil have den, så ved man jo i realiteten ikke, om andre personer i familien ville ønske den viden, selvom der var mulighed for forebyggelse. Det ved man jo sådan set ikke. Men jeg udelukker da ikke.. Jeg er ikke grundlæggende modstander af det perspektiv, som Thomas har, så hvis der er rigtigt gode muligheder for forebyggelse, og sygdommen er alvorlig.. Altså, jeg er jo ikke blind, men jeg synes bare, at man underkender ønsket om slet ikke at få det valg. Og de eksistentielle perspektiver der er i de forskellige situationer.

Thomas Ploug: Jeg siger igen, at i de tilfælde, hvor vi har med sikker information at gøre og med sygdomme, som kan forebygges - hvis de betingelser er opfyldt, så vil jeg sige, at så skal man oplyse. Og man skal både oplyse patienten om sygdommen og om, at hans pårørende bør tilbydes informationen, fordi sygdommen kan føre til skade og måske koste dem livet. Retten til uvidenhed er en ret, der beskytter mod viden. Og viden kan gøre ondt, men jeg kan bedre leve med den smerte, der er forårsaget af at have en viden, end jeg kan leve med den smerte, der er forårsaget af, at folk har en sygdom, som vi ikke gør noget ved. Jeg anerkender, at vi har med et dilemma at gøre, for jeg vil jo også anerkende, at du har en ret til uvidenhed. Men her kan vi undgå, at mennesker lider skade på deres krop.

Lad os nu sige, at din modvilje er motiveret af, at du ikke vil modtage behandling, hvis du har en sygdom Det kan være, at du tænker, "Det er jo naturens gang", og hvis du bliver syg, ja så må det gå naturens gang. Men jeg mener, at selvom du får information om sygdommen, så er den mulighed intakt. Du kan jo stadig vælge at sige: "OK det må gå naturens gang". Din ret til uvidenhed beskytter alene din uvidenhed. Der vægter det tungere for mig, at dine slægtninge bør have information om dispositioner, der kan føre til skade på deres krop og deres liv. Det vejer bare tungere.

Jacob Birkler: De grundlæggende eksistentielle spørgsmål er ret væsentlige for mig her. Det eneste vi ved med 100% sikkerhed, det er at vi skal dø, selvfølgelig, men vi ved sådan set også, at vi alle sammen kommer til at dø af en sygdom, bare vi lever længe nok.

Vi skaber altså også et samfund med de her undersøgelser, hvor vi er leveringsdygtige i en ganske bestemt type horisont. En bekymringsgørelse, en vanskelighed i at leve nu og her, fordi vi bliver bedt om hele tiden at forholde os til en fremtid, som endnu ikke er. Det er for mig at se den store bekymring her. Men selvfølgelig, når præmisserne bliver stillet op, som du nu gør det: at resultaterne er sikre, der er gode forebyggelsesmuligheder og behandlinger, eller i særdeleshed, hvis familien allerede ved, at mange af dem bliver syge, da mener jeg, at vi allerede i dag har en god praksis, hvor vi tilbyder genetisk rådgivning. Men jeg mener, man skal fare med lempe her, fordi informationen altså skaber en anden horisont. Og derfor skønner jeg også, at det er så afgørende at tage udgangspunkt i de forskellige situationer. Jeg er et af de mennesker, som nu engang hellere vil leve i lykkelig uvidenhed, - andre gør brug af den her information, og de lever måske meget lykkeligt med det. Der er vi jo forskellige.

Bemærk! Dette indhold kræver cookies for at blive vist korrekt.
Læs mere om cookies
Bemærk! Dette indhold kræver cookies for at blive vist korrekt.
Læs mere om cookies
6

Opgaver om genom-undersøgelser

Læs teksterne om genom-undersøgelser og prøv, om du kan besvare opgaverne herunder.

  1. Hvor udbredte er arvelige sygdomme og hvilke sygdomme mener man i dag, genom-undersøgelser især kan afhjælpe?
  2. Hvordan finder man i praksis frem til de gener, der er særlig problematiske? Hvor mange "private" mutationer løber vi hver især rundt med?
  3. Hvad betyder tilfældighedsfund i forbindelse med genom-undersøgelser og på hvilken måde skal man forholde sig til begrebet "sandsynlighed" og betydningen af at flere gener spiller sammen?
  4. Se på skemaet; Hvornår synes I, at man skal henholdsvis undersøges for / informeres (ved tilfældighedsfund) om en sygdom?
  5. Hvordan synes du, man skal forholde sig til loven om informeret samtykke, når genom-undesøgelser bliver indført i sundhedsvæsenet?
  6. Er der informationer, du personligt ikke ønsker at få?
  7. Hvad synes du om de argumenter, de to filosoffer kommer med? Hvem er du mest enig med?
  8. Prøv at tænke over dit forhold til 'skæbnen' – er der efter din mening ting, mennesker ikke skal opsøge viden om eller ikke skal forsøge at kontrollere?
7

Til underviseren

Lærervejledning

Læs her om, hvordan du kan bruge materialet i din undervisning. Få overblik over materialets opbygning og forslag til undervisningsforløb.

Læs lærervejledningen